Det visar

Specialiserade celler i bukspottkörteln – betacellerna – frisätter insulin för att kontrollera våra blodglukosnivåer och störningar i den processen bidrar till uppkomsten av typ 2-diabetes. Processen styrs av ett komplicerat samspel mellan flera budbärarämnen och proteiner men de precisa mekanismerna är inte kända.

En forskargrupp vid institutionen för medicinsk cellbiologi vid Uppsala universitet har nu kunnat visualisera hur ett av de viktigaste budbärarämnena för insulinfrisättningen fungerar. Det är sedan tidigare känt att den universella budbärarmolekylen cykliskt AMP bildas i betacellerna i samband med måltid och att den förstärker insulinfrisättningen genom att binda till proteinet Epac2A. Vissa nya diabetesläkemedel utnyttjar just denna mekanism.

Mängden Epac2A-protein vid vesiklarna avgör
Genom avancerade mikroskopitekniker har forskarna nu upptäckt att cykliskt AMP gör att Epac2A förflyttas till cellmembranet och bildar ansamlingar just där små vesiklar, blåsor, med insulin görs beredda att frisätta sitt innehåll och att mängden Epac2A vid vesiklarna bestämmer hur mycket insulin som frisätts. Intressant nog ackumulerades betydligt mindre Epac2A på vesiklarna i betaceller från patienter med typ 2-diabetes jämfört med celler från friska individer.

Resultaten kastar nytt ljus över orsakerna till försämrad insulinfrisättning vid diabetes och kan underlätta utvecklingen av nya diabetesläkemedel som förbättrar betacellernas funktion.

Forskningen presenteras i den vetenskapliga tidskriften Diabetes.

Artikeln: Recruitment of Epac2A to insulin granule docking sites regulates priming for exocytosis; Diabetes Alenkvist, I et al, DOI 10.2337/db17-0050

Kontakt: Anders Tengholm, professor vid institutionen för medicinsk cellbiologi, Uppsala universitet, anders.tengholm@mcb.uu.se, 018-471 44 81.

Läs mer

– Det ska ske så tidigt som möjligt, innan skadan är skedd och så fort man misstänker att barnet kan drabbas av en hjärnskada. Direkt efter födseln om det gäller en infektion hos barnet, och innan förlossningen om mamman bär på något som kan smitta fostret, säger Amin Mottahedin, disputerad vid institutionen för neurovetenskap och fysiologi.

Hjärnskador hos nyfödda är den vanligaste orsaken till neurologiska problem som cerebral pares, CP. I Sverige diagnostiseras två av tusen spädbarn med denna form av störd muskelkontroll. Den är vanligare hos för tidigt födda, men förekommer också efter fullgångna graviditeter.

Vanliga orsaker till hjärnskada är syrebrist (hypoxi), lågt blodflöde (ischemi) till hjärnan, eller både och. Ännu en riskfaktor är infektioner hos spädbarn eller mamma runt födseln, och huvudfrågan i Amin Mottahedins avhandling är just hur infektioner ökar riskerna.

Försvagat försvar i hjärnan

Studier på nyfödda möss visade att hjärnskadorna efter framkallad hypoxi och ischemi förvärrades när man först aktiverade djurens immunförsvar. Detta skedde genom ett par så kallade tolliknande receptorer, TLR, som finns på ytan av alla immunceller och känner igen infektioner. TLR3 reagerar främst på virus och TLR2 på en viss grupp av bakterier.

Att aktivera just dessa receptorer visade sig öka hjärnskadorna, liknande dem spädbarn kan få, i både nervceller och nervfibrer hos möss. Virus- och bakterieinfektioner gör alltså hjärnorna känsligare för syrebrist och dålig blodtillförsel.

Fortsatta studierna gav även svar på hur den ökade känsligheten uppstår. När TLR3 aktiverades svarade hjärnan med kraftig inflammation, som via cellförändringar ledde till att hjärnans egna immunceller blev mer reaktiva. Aktivering av TLR2 följdes av en invasion av vita blodkroppar till hjärnan, och samtidigt sämre energitillförsel.

Skador som kan stoppas

Effekterna visade sig dock kunna dämpas med N-acetylcysteine. Vid försök på råttor kunde även flödet av vita blodkroppar blockeras genom riktad behandling mot det som visat sig vara deras passage in till hjärnan, organet plexus choroideus.

I forskningen kring just plexus choroideus finns mycket kvar att göra innan resultaten når vården, menar Amin Mottahedin. Däremot tror han att det går snabbare när det gäller att behandla blivande mammor och nyfödda med läkemedlet NAC, oralt eller intravenöst, för att förebygga hjärnskador.

– Vi har modellerat virusinfektioner och bakterieinfektioner och sett att båda, i kombination med syrebrist och dålig blodtillförsel till hjärnan, kan förvärra en hjärnskada. Vi har också visat att vi kan förhindra det genom att stoppa kommunikationen mellan infektionen och inflammationen i hjärnan med ett beprövat läkemedel, som i tidigare studier visat sig inte göra någon skada, säger Amin Mottahedin.

Länk till avhandlingen: http://hdl.handle.net/2077/51891

Författare: Amin Mottahedin (engelskspråkig) 0765

I studien ingår 123 svenska män och kvinnor, i åldrarna 50 till 75 år. De hade alla drabbats av stroke mellan tio månader och fem år tidigare. Studiedeltagarna lottades till att få rytm- och musikbaserad terapi, ridterapi eller ingå i en kontrollgrupp som fick behandling i ett senare skede. Terapierna gavs två gånger i veckan under 12 veckor.

Direkt efter behandlingen, samt tre och sex månader senare, fick studiedeltagarna ange om de tyckte att de hade förbättrats när det gäller upplevd återhämtning. Dessutom genomgick de tester av gång, balans, greppstyrka och kognition. Deltagarna i både ridgruppen samt i rytm- och musikterapigruppen skattade sin upplevda återhämtning högre efter interventionen jämfört med deltagarna i kontrollgruppen. Av de som upplevde en ökad återhämtning återfanns 56 procent i ridgruppen, 38 procent i gruppen med rytm- och musikterapi och 17 procent i kontrollgruppen.

Resultat som inger hopp
– Studien visar att det fortfarande går att bli bättre, även flera år efter en stroke. Med hjälp av motiverande och stimulerande program som involverar både den fysiska och den sociala miljön kan hjärnans aktivitet och återhämtning öka, säger Michael Nilsson, gästprofessor vid Sahlgrenska akademin och chef för Hunter Medical Research Institute i Australien, som är en av forskarna bakom studien.

Hur kommer det sig att just ridning kan ge goda resultat?

– Ridterapi stimulerar många sinnen samtidigt. Till exempel, de tredimensionella rörelserna i hästens rygg skapar en sensorisk upplevelse som liknar den normala människans gång, säger Michael Nilsson. Detta visade sig genom att deltagarna i ridgruppen förbättrade både gång- och balansförmåga.

Bra att kombinera stimuli
Den rytm- och musikbaserade terapin innebär att patienterna utför kognitivt krävande rörelser med sina händer och fötter i takt med musiken, styrda av intryck de får via syn och hörsel. Studien visar att denna aktivitet förbättrade deltagarnas balans, greppstyrka och arbetsminne.

– Det verkar som om det är kombinationen av olika aktiviteter och stimuli, snarare än de enskilda komponenterna, som ger ytterligare fördelaktiga effekter vid strokerehabilitering, säger artikelns huvudförfattare docent Lina Bunketorp-Käll.

Forskarna går nu vidare med ytterligare analyser av resultaten. De har för avsikt att genomföra uppföljningsstudier med fler deltagare för att undersöka effektivitet, timing och kostnader.

Kontakt:
Docent Lina Bunketorp-Käll, telefon: 070–972 3101, e-post: lina.bunketorp@neuro.gu.se